PATOLOGÍA SUBYACENTE

La enfermedad de Pompe es un trastorno neuromuscular progresivo, multisistémico, debilitante y potencialmente mortal.

Fue descrito por vez primera en 1932 por el anatomopatólogo holandés Joannes C. Pompe, que informó del caso de un lactante de 7 meses que murió de  hipertrofia Pompe JC. Over idiopathische hypertrofie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd 1932; 76:304-311. cardíaca idiopática.1,2 Se observó que este lactante presentaba una acumulación masiva de glucógeno en muchos tejidos, pero predominantemente en los músculos esqueléticos y cardíacos. En 1963 la enfermedad se asoció a una deficiencia hereditaria de la enzima lisosómica alfa glucosidasa ácida (acid alpha-glucosidase,  GAA Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. ), que es responsable de la degradación del glucógeno en glucosa. El resultado es una acumulación intralisosómica de glucógeno, principalmente en las células musculares, que conduce a una pérdida progresiva de la función muscular.

Patogenia

Base genética

Un gen que se encuentra en el cromosoma 17 (17q25.2-q25.3) codifica la producción de alfa glucosidasa ácida (GAA), que es la enzima responsable de la degradación del glucógeno en glucosa en el interior de los  lisosomas Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. -- Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71 . Las mutaciones en este gen causan una marcada deficiencia o ausencia de actividad de la enzima GAA, lo que da lugar a una acumulación intralisosómica de glucógeno, principalmente en las  células musculares Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71. .

Daños celulares y tisulares

La acumulación continua de glucógeno provoca que los lisosomas se hinchen y se rompan, causando daño celular. Esto, a su vez, conduce a una degeneración progresiva de los músculos esqueléticos y respiratorios (y del músculo cardíaco, principalmente en lactantes), lo que finalmente da lugar a una pérdida de  función Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007.17;698-706.

La siguiente imagen de microscopio es un ejemplo de acumulación de glucógeno y de la patología muscular resultante, que ocurre con frecuencia antes de la aparición de signos o síntomas detectables clínicamente:

Microfotografía electrónica de una célula muscular afectada por la enfermedad de Pompe

celula afectada pompe

Esta micrografía electrónica de una célula de músculo esquelético de un lactante es característica de los pacientes con enfermedad de Pompe. A medida que se acumula el glocógeno, hace que los lisosomas se agranden e invadan de forma anómala el espacio celular (ver fechas). Aunque es posible que al inicio de la enfermedad todavía estén presentes algunas miofibrillas en buen estado, estas estructuras son sustituidas casi por completo por el glucógeno en la enfermedad de Pompe avanzada, alterando finalmente la función muscular. Adaptado por Thurberg et al.,  2006 Thurberg BL, Lynch Maloney C, Vaccaro C, Afonso K, Tsai AC, Bossen E, Kishnani PS, O'Callaghan M. Characterization of pre- and post-treatment pathology after enzyme replacement therapy for Pompe disease. Lab Invest. 2006;86(12):1208-20.

La acumulación de glucógeno en la enfermedad de Pompe NO causa generalmente anomalías en el metabolismo de la glucosa, como hipoglucemia, ya que el glucógeno almacenado en los lisosomas no forma parte de la vía gluconeogénica.

Una sola patología, progresión variable de la enfermedad 

Variabilidad del nivel enzimático

Aunque la enfermedad de Pompe viene siempre descrita por una actividad de la GAA por debajo de lo normal, el grado exacto de actividad residual de la enzima varía entre pacientes y poblaciones de pacientes:

  • Los lactantes con enfermedad de Pompe presentan generalmente menos de un 1% de la actividad normal de la  GAA Van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53.
  • Los niños y adultos con enfermedad de Pompe pueden mostrar niveles que oscilan entre 1% y un 40% de la actividad normal de la  GAA. Van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53.

En general, existe una escasa correlación entre la actividad residual de la GAA y las manifestaciones clínicas en niños y adultos, aunque los lactantes se ven siempre gravemente afectados.

Evolución de la enfermedad

Generalmente, los lactantes con enfermedad de Pompe muestran una ausencia casi total de la enzima GAA, con una marcada cardiomegalia y una rápida acumulación de glucógeno en el músculo esquelético que puede ser 10 veces mayor de lo  normal Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. En esta población de pacientes, la enfermedad progresa con mucha rapidez y, sin tratamiento, suele ser mortal durante el primer año de  vida Kishnani PS, Howell RR. Pompe disease in infants and children. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S35-S43

En niños y adultos, la enfermedad progresa generalmente a menor velocidad que en lactantes, con poca o ninguna afectación cardíaca. Sin embargo, la enfermedad de Pompe es siempre progresiva y está asociada a una morbilidad significativa y/o a una  mortalidad prematura Hagemans ML, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-7. -- Wokke J, Escolar D, Pestronk A, Jaffe K, Carter G, van den Berg L, et al. Clinical features of late-onset Pompe disease: A prospective cohort study. Muscle Nerve 2008;38:1236-45. -- Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated actors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 34